La segunda etapa de la serie se inicia ocho horas después de que los presos consiguiesen atravesar los muros de Fox River. Lincoln Burrows, Michael Scofielfd, que tuvo que traicionar a Sara, y el resto presos huyen de la cárcel en busca de su ansiada libertad. Para alcanzar estas aspiraciones los huidos deberán salvar dos escollos.

Por un lado, el capitán Brad Bellick ha iniciado su venganza personal y no dudará en matar a los fugitivos para conseguir sus propósitos. Por otro, el agente del FBI Alexander Mahone, cuyo ingenio le pondrá las cosas más difíciles que nunca a Scofield.

En palabras del creador de la serie Paul Scheuring, "ahora que han salido de la cárcel la serie se transforma y se convierte en algo completamente diferente. Los personajes se separarán y ahora la serie no estará centrada en la cárcel de Fox River sino en las carreteras y en diferentes puntos de Estados Unidos comenzando en Dallas, Texas".

Michael Scofield ha conseguido sacar a su hermano de la cárcel pero una vez fuera tendrá que resolver más de una historia no prevista: los sentimientos de su hermano, las riñas entre los fugados y sobre todo probar a Sara (Sarah Wayne Callies) que sus intenciones son sinceras.